“中医药国际贡献奖-标准贡献奖”概览（一）——《EP 9.3 01/2018: 2729 钩藤》

       中医药标准国际化是中医药国际化的前提与保障，既决定着中医药的国际合法地位，又深刻影响着中医药的国际竞争力乃至中医药产业的健康发展。《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》中要求加快国内标准向国际标准转化，同时深化与国际标准化组织的交流与合作，积极参与国际标准的制定，营造有利于中医药海外发展的国际环境。

 

       国家药典是规范中药材质量，保障临床疗效的重要手段，也是中药走出国门，制订国际标准的重要依据。通过与美国、欧盟等国际主流药典委员会的沟通与合作，逐步实现国务院提出的“中药标准主导国际标准制定”目标。中国科学院上海药物研究所中药标准研制团队在2014年完成首个由中国学者建立的列入美国药典的中药丹参标准后，如何建立列入欧洲药典的中药标准是下一个研究任务。《欧洲药典》（European Pharmacopoeia，EP）是全球最具影响力的药典之一，是39个欧盟成员国共同执行的法定药品标准。

 

       钩藤是多基原中药，标准建立及质量控制存在困难，《欧洲药典》立项十余年，一直没有完成该标准的起草。2020版《中国药典》中收录了茜草科植物钩藤Uncaria rhynchophylla (Miq.) Miq. ex Havil、大叶钩藤U. macrophylla Wall.、毛钩藤U. hirsute Havil.、华钩藤U. sinensis (Oliv.) Havil.和无柄果钩藤U. sessilifructus Roxb. 5种基原，但目前药典中对其质量控制仅有性状鉴别、显微鉴别、薄层鉴别、水总灰分和浸出物测定等手段，无定量控制，难以保证钩藤临床用药的有效性。文献研究表明，钩藤的5种基原钩藤，主要生物碱成分类别不尽相同，含量差异巨大，这也说明5个钩藤品种间的化学成分差异明显。

 

       中国幅员辽阔，多基原中药既解决了单一品种资源枯竭的问题，也符合各地区中医的实际用药习惯，是中医药临床应用的特点之一。不同基原植物在有效成分种类、含量上存在差异与临床疗效、毒副作用迥异有着直接关联。而目前国际上主流药典深受西方医学“一药一物”的影响，所收载的植物药大多基原明确、来源单一。故钩藤标准进入欧洲药典，必须解决多基原钩藤品种物质基础如何、疗效是否一致等问题。故按照“深入研究、浅出标准”的原则，我们对钩藤欧洲药典标准的建立展开研究，最终钩藤成为了中国学者独立完成的第一个进入欧洲药典的中药标准，为更多中药标准进入欧洲药典标准起到了示范作用。

 

二、研制过程和主要内容
 

       钩藤欧洲药典标准的建立基于“中药标准主导国际标准制定”的战略目标，遵循科学性、整体性和实用性的原则，围绕创建“中药整体质量标准体系”的目标进行了相关技术与方法的创新性研究。钩藤欧洲药典标准包含了定义（Definition）、鉴别（Identification）（包括性状、显微和薄层鉴别）、检查（Tests）（包括干燥失重和总灰分测定）、含量测定（Assay）4项内容。

 

       其核心研究技术包括五大要点：（1）通过形态特征检索表、性状鉴定检索表、显微特征检索表和实地采集样本，进行多基原鉴别，明确基原；选择了市场主流品种钩藤作为欧洲药典标准的唯一品种来源，避免了品种混乱的问题。（2）通过超临界流体色谱(SFC)技术和改良的pH区带高速逆流色谱技术对钩藤中不稳定和微量生物碱成分标准物质进行分离制备，解决了标准前期研究阶段对照品缺少的问题。（3）通过离线全二维液相色谱-高分辨质谱技术结合化学计量学实现多基原钩藤中生物碱的系统表征和比较，解决了后续标准制定中指标成分的选择困难的问题。（4）通过薄层色谱方法表征了钩藤属11个成分的指纹信息及差异特征，实现了不同基原钩藤的区分，解决了原标准中专属性弱，无法区分不同品种问题。（5）运用了一标多测和对照提取物技术，定量测定钩藤中9个生物碱成分，解决了对照品缺乏、指标简单，难以表征复杂成分问题。

 

       以上研究达到判别钩藤真伪和评价钩藤优劣的目的，体现所建立钩藤标准的科学性。

 

三、转化推广应用及国际化贡献
 

       钩藤欧洲药典标准目前已被《欧洲药典》9.3版采纳。《欧洲药典》公布的官方标准为药品开发、生产和营销过程中的质量控制提供了法律和科学依据。《欧洲药典》是一个地区性药典，由欧洲药品质量委员会（EDQM）编辑出版，有英文和法文两种法定文本，其在欧盟成员国内具有法律约束力。所有药品和药用底物的生产厂家在欧洲范围内推销和使用的过程中，必须遵循《欧洲药典》的质量标准。钩藤欧洲药典标准在中国、奥地利和美国三地实验室实现了方法互认，也随《欧洲药典》在欧洲范围内培训、推广使用。

 

       钩藤欧洲药典标准是第一个由中国科学家制定的欧洲药典中药标准，实现了中药在欧洲药典标准中的破冰之旅，提升了中药标准的国际话语权。突破了钩藤及相关中成药产品在欧洲市场上流通存在的技术壁垒和贸易壁垒，提高钩藤中药产业相关经济效益。随着中药系列国际推荐质量标准被欧洲药典采纳，表明全球主流药典标准主管机构对以整体质量控制标准体系建立中药标准的认可，并已经被广泛推广与应用，为中药标准主导国际标准制定的实现探索了切实可行的路径。也表明长期困扰业界的“中药质量可控性”难题正逐步获得国际药政管理部门的认可。中国科学院上海药物研究所中药标准研制团队迈出了以中药标准化开辟中药国际化之路的重要一步。

中国科学院上海药物研究所中药标准研制团队

 

（中国科学院上海药物研究所供稿）