这种疾病死亡率逐年攀升！纳米中药为靶向治疗动脉粥样硬化提供新选择
发布时间：2024-09-05
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近年来，中国中医科学院中医基础理论研究所研究员李宁、许若丹团队建立了一套成熟完备的基于微流控的纳米中药制备技术方案，为靶向治疗动脉粥样硬化提供新选择——
动脉粥样硬化，是一种典型的慢性炎症性血管病变，可累及全身动脉系统。在我国，动脉粥样硬化性心血管疾病发病率和死亡率逐年攀升，已占心血管病死亡因素的60%以上。一直以来，中国的科学家们都希望找到一种将药物精准“投递”到斑块（动脉内壁沉积性病变）的方法，为治疗动脉粥样硬化提供新的解决方案。
如今，这种解决方案雏形渐成。在中国中医科学院中医基础理论研究所实验室，传统中药正在与纳米跨界“共舞”。研究员李宁、许若丹团队正借助微流控芯片，将传统中药丹参中的有效成分丹参酮IIA制备成纳米中药，靶向输送到斑块处。
现代医学认为，动脉粥样硬化的发生是由于巨噬细胞吞噬了过多的脂质后，形成泡沫细胞，堆积在血管内皮下，形成了隆起的斑块，继而造成了血管狭窄甚至堵塞。
2017年，天津中医药大学教授胡镜清在中国中医科学院中医基础理论研究所担任所长，他提出斑块靶向投递中药治疗的设想。
“中医理论认为，动脉粥样硬化属于本虚标实之证，痰浊和瘀血是最常见的标实证，是动脉粥样硬化的主要病理基础。”胡镜清介绍，针对痰瘀互结病机，具有活血化瘀、清热解毒功效的中药对于延缓动脉粥样硬化进展疗效显著。但中药制剂多为复方煎煮汤剂，不便长期服用和系统研究，也难以确定复方的有效成分和药效机制。
是否能够将防治动脉粥样硬化的有效中药活性物质直接靶向递送到斑块部位，提高药物利用率，更好发挥疗效？于是，纳米中药这一技术进入了研究人员的视野。早在1998年，华中科技大学教授徐碧辉就提出“纳米中药”的概念。
围绕这一思路，李宁、许若丹团队开始研究如何借助具有斑块靶向作用的纳米载体将实验证实有效的中药成分（如丹参酮、小檗碱等）靶向送到动脉斑块上。
“利用具有斑块靶向作用的纳米载体荷载中药成分，将有利于增强药物的组织靶向性，减少药物在非病灶区域的干扰；有利于研究被载中药单体或复方对局部病灶的影响，进一步揭示中药药效机制。同时，纳米中药将大大减少药物用量，可克服传统中药黑、多、大的弊端，适应国际主流市场对医药产品的需求。”许若丹说。
“纳米中药的研究并不容易，它涉及中医理论，又涉及中药学、纳米科学、材料学、化学等多学科。”李宁表示，对纳米中药研究来说，载体的选择、优化与功效，是成功的关键。可以把这个“载体”理解为运送的小车，小车要将“中药有效成分”运送到斑块部位。那时，找到合适的“小车”，成为研究团队的当务之急。
为解决上述问题，经过数十次的尝试、摸索，团队找到了一种低成本，可推广的“小车”。仅采用单一多肽和饱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）两种成分，即可构建具有动脉粥样硬化靶向性质的纳米载体——基于多肽的重组高密度脂蛋白（pHDL）。
许若丹介绍，pHDL不仅自身具有治疗动脉粥样硬化的作用，其独特的亲水-疏水结构、较大的脂质核心，又可作为载体给脂溶性药物提供储存空间，具有高效的药物运载性。pHDL还具有粒径小、无免疫原性、能在体内完全降解，不被网状内皮系统识别和不被快速清除等优点，使得pHDL作为药物载体在提高药物的斑块靶向分布方面显示出独特的优势。
找到合适的载体后，纳米中药的高效制备，成为团队要攻克的又一难题。
李宁介绍，由于纳米中药的制备工艺复杂，实验条件难以控制，导致纳米中药普遍存在结构不一、粒径不等、批次间重复性差等问题。特别是传统脂质体制备方案也存在耗时长、产量低等问题，亟需改良优化。
2017年，许若丹率先将微流控技术应用于纳米中药的制备中。微流控是至少在一个维度为微、纳米级别的低维通道结构中加工或操控微小流体所涉及的科学技术，微流控芯片是其技术核心。团队通过设计、优化微流控芯片结构、调整多肽和磷脂DMPC浓度与流速，可将不同中药的有效单体荷载于功能化纳米载体中。
由此，基于微流控技术制备pHDL的策略诞生了。
经过7年躬耕，团队已建立了一套成熟完备的基于微流控的纳米中药制备技术方案，该技术可实现标准化、一步法制备靶向动脉粥样硬化的纳米中药，赋予传统中药治疗动脉粥样硬化的靶向性质与功效。
“其产量较传统制备方法提升近80倍，且耗时短，简便易行、易于推广，产品均一性、重复性好，基于微流控技术的纳米中药研发将有助于高效实现纳米中药的制备。”许若丹说。
目前，利用该技术体系，团队已实现对姜黄素、丹参酮、小檗碱、大黄素、色胺酮、白藜芦醇等多种药物的荷载。
值得一提的是，相关研究成果于2021、2023年发表在《今日纳米》，2022年发表在《国际纳米医学杂志》等国际期刊上。
李宁认为，该研究成果离不开多学科之间的合作。多学科交叉、跨学科合作可提升中医药科学性和实用性，使其更好融入现代医疗体系、并获得广泛的认可和应用。通过将工程学、纳米技术和中医药紧密结合，可更好地解决目前中药制剂存在的问题，推动中药制剂的创新和发展。
“团队的研究从载体的筛选、用微流控芯片技术合成以实现可及性、对中药成分的包埋率、靶向作用及其对机体的功效、安全性等关键环节进行系列研究，基本构建了新的治疗方法框架，为进入临床试验奠定了坚实基础。”中国中医科学院中医基础理论研究所原所长杨金生说。
随着纳米技术的发展，pHDL纳米载体治疗其他疾病的潜力也日益受到关注。
但是，李宁也坦言，纳米中药的发展尚处于起步阶段，其发展涉及到从技术创新、基础研究到临床应用的多个阶段，每个阶段都有其特有的挑战。比如，微流控技术目前面临的最大问题是大规模生产的挑战。尽管微流控技术在实验室表现优异，但要实现工业化生产，要考虑成本和生产规模扩展问题；微流控芯片的封装和与其他设备的接口连接需易于操作，尽量避免复杂的中间环节；随着微流控技术在制药领域的广泛应用，对其标准化、合规性也提出了挑战。
而作为纳米中药的载体材料，要实现临床转化，也面临着一些难题。“比如应避免成分的复杂，复杂成分的纳米粒子难以实现高通量和低成本生产，限制了转化应用；特别是生物膜来源的纳米粒子上因存在抗原分子，免疫学评估也必不可少等。”李宁说。
李宁表示，基础研究具有很强的探索性和失败风险。基于微流控的纳米中药技术与应用研究的持续、高效开展离不开中国中医科学院科技创新工程资助。
动脉粥样硬化，是一种典型的慢性炎症性血管病变，可累及全身动脉系统。在我国，动脉粥样硬化性心血管疾病发病率和死亡率逐年攀升，已占心血管病死亡因素的60%以上。一直以来，中国的科学家们都希望找到一种将药物精准“投递”到斑块（动脉内壁沉积性病变）的方法，为治疗动脉粥样硬化提供新的解决方案。
如今，这种解决方案雏形渐成。在中国中医科学院中医基础理论研究所实验室，传统中药正在与纳米跨界“共舞”。研究员李宁、许若丹团队正借助微流控芯片，将传统中药丹参中的有效成分丹参酮IIA制备成纳米中药，靶向输送到斑块处。
“纳米中药是一种运用纳米技术处理中药有效成分、有效部位、原药或复方制剂的方法，因其粒径常被控制在1到100纳米之间，故得其名。纳米中药不仅是简单意义上将中药材粉碎到纳米量级，也可借助纳米载体对中药有效部位或有效成分进行纳米包载，赋予传统中药新的特性。”李宁说，“纳米中药是结合传统中药学与现代纳米技术的创新成果，它的出现将有望为中医药治疗动脉粥样硬化带来革命性变化。”
精准投递
将中药靶向递送到病变部位
现代医学认为，动脉粥样硬化的发生是由于巨噬细胞吞噬了过多的脂质后，形成泡沫细胞，堆积在血管内皮下，形成了隆起的斑块，继而造成了血管狭窄甚至堵塞。
2017年，天津中医药大学教授胡镜清在中国中医科学院中医基础理论研究所担任所长，他提出斑块靶向投递中药治疗的设想。
“中医理论认为，动脉粥样硬化属于本虚标实之证，痰浊和瘀血是最常见的标实证，是动脉粥样硬化的主要病理基础。”胡镜清介绍，针对痰瘀互结病机，具有活血化瘀、清热解毒功效的中药对于延缓动脉粥样硬化进展疗效显著。但中药制剂多为复方煎煮汤剂，不便长期服用和系统研究，也难以确定复方的有效成分和药效机制。
是否能够将防治动脉粥样硬化的有效中药活性物质直接靶向递送到斑块部位，提高药物利用率，更好发挥疗效？于是，纳米中药这一技术进入了研究人员的视野。早在1998年，华中科技大学教授徐碧辉就提出“纳米中药”的概念。
围绕这一思路，李宁、许若丹团队开始研究如何借助具有斑块靶向作用的纳米载体将实验证实有效的中药成分（如丹参酮、小檗碱等）靶向送到动脉斑块上。
“利用具有斑块靶向作用的纳米载体荷载中药成分，将有利于增强药物的组织靶向性，减少药物在非病灶区域的干扰；有利于研究被载中药单体或复方对局部病灶的影响，进一步揭示中药药效机制。同时，纳米中药将大大减少药物用量，可克服传统中药黑、多、大的弊端，适应国际主流市场对医药产品的需求。”许若丹说。
学科交叉
微流控高效制备纳米中药
“纳米中药的研究并不容易，它涉及中医理论，又涉及中药学、纳米科学、材料学、化学等多学科。”李宁表示，对纳米中药研究来说，载体的选择、优化与功效，是成功的关键。可以把这个“载体”理解为运送的小车，小车要将“中药有效成分”运送到斑块部位。那时，找到合适的“小车”，成为研究团队的当务之急。
此前，一些载体已经被发现，然而它们造价昂贵，制备工艺复杂，生产周期长，无法在实际中应用及推广。
为解决上述问题，经过数十次的尝试、摸索，团队找到了一种低成本，可推广的“小车”。仅采用单一多肽和饱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）两种成分，即可构建具有动脉粥样硬化靶向性质的纳米载体——基于多肽的重组高密度脂蛋白（pHDL）。
许若丹介绍，pHDL不仅自身具有治疗动脉粥样硬化的作用，其独特的亲水-疏水结构、较大的脂质核心，又可作为载体给脂溶性药物提供储存空间，具有高效的药物运载性。pHDL还具有粒径小、无免疫原性、能在体内完全降解，不被网状内皮系统识别和不被快速清除等优点，使得pHDL作为药物载体在提高药物的斑块靶向分布方面显示出独特的优势。
找到合适的载体后，纳米中药的高效制备，成为团队要攻克的又一难题。
李宁介绍，由于纳米中药的制备工艺复杂，实验条件难以控制，导致纳米中药普遍存在结构不一、粒径不等、批次间重复性差等问题。特别是传统脂质体制备方案也存在耗时长、产量低等问题，亟需改良优化。
2017年，许若丹率先将微流控技术应用于纳米中药的制备中。微流控是至少在一个维度为微、纳米级别的低维通道结构中加工或操控微小流体所涉及的科学技术，微流控芯片是其技术核心。团队通过设计、优化微流控芯片结构、调整多肽和磷脂DMPC浓度与流速，可将不同中药的有效单体荷载于功能化纳米载体中。
由此，基于微流控技术制备pHDL的策略诞生了。
经过7年躬耕，团队已建立了一套成熟完备的基于微流控的纳米中药制备技术方案，该技术可实现标准化、一步法制备靶向动脉粥样硬化的纳米中药，赋予传统中药治疗动脉粥样硬化的靶向性质与功效。
“其产量较传统制备方法提升近80倍，且耗时短，简便易行、易于推广，产品均一性、重复性好，基于微流控技术的纳米中药研发将有助于高效实现纳米中药的制备。”许若丹说。
目前，利用该技术体系，团队已实现对姜黄素、丹参酮、小檗碱、大黄素、色胺酮、白藜芦醇等多种药物的荷载。
值得一提的是，相关研究成果于2021、2023年发表在《今日纳米》，2022年发表在《国际纳米医学杂志》等国际期刊上。
李宁认为，该研究成果离不开多学科之间的合作。多学科交叉、跨学科合作可提升中医药科学性和实用性，使其更好融入现代医疗体系、并获得广泛的认可和应用。通过将工程学、纳米技术和中医药紧密结合，可更好地解决目前中药制剂存在的问题，推动中药制剂的创新和发展。
“团队的研究从载体的筛选、用微流控芯片技术合成以实现可及性、对中药成分的包埋率、靶向作用及其对机体的功效、安全性等关键环节进行系列研究，基本构建了新的治疗方法框架，为进入临床试验奠定了坚实基础。”中国中医科学院中医基础理论研究所原所长杨金生说。
前景广阔
纳米中药研究仍有挑战
随着纳米技术的发展，pHDL纳米载体治疗其他疾病的潜力也日益受到关注。
除了治疗动脉粥样硬化，团队还发现，在2型糖尿病和自发动脉粥样硬化两种实验动物模型中，pHDL能够快速改善高血糖、稳定血脂，保护肝肾功能。在阿尔茨海默病的治疗上，它不仅有助突破脑部用药研发的“血脑屏障”难题，实现脑内药物递送，还可改善认知功能，减轻阿尔茨海默病的病理改变。此外，pHDL可以与冠状病毒棘突蛋白的糖链结合，抑制病毒侵染，发挥广谱抗病毒作用。
但是，李宁也坦言，纳米中药的发展尚处于起步阶段，其发展涉及到从技术创新、基础研究到临床应用的多个阶段，每个阶段都有其特有的挑战。比如，微流控技术目前面临的最大问题是大规模生产的挑战。尽管微流控技术在实验室表现优异，但要实现工业化生产，要考虑成本和生产规模扩展问题；微流控芯片的封装和与其他设备的接口连接需易于操作，尽量避免复杂的中间环节；随着微流控技术在制药领域的广泛应用，对其标准化、合规性也提出了挑战。
而作为纳米中药的载体材料，要实现临床转化，也面临着一些难题。“比如应避免成分的复杂，复杂成分的纳米粒子难以实现高通量和低成本生产，限制了转化应用；特别是生物膜来源的纳米粒子上因存在抗原分子，免疫学评估也必不可少等。”李宁说。
李宁表示，基础研究具有很强的探索性和失败风险。基于微流控的纳米中药技术与应用研究的持续、高效开展离不开中国中医科学院科技创新工程资助。
未来，团队将在微流控技术体系基础上，进一步研发新型纳米中药制备技术，以适应不同临床需求，推动纳米中药的临床转化应用。
